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科研进展

STROKE杂志:TASTE研究发现依达拉奉右莰醇可以有效改善缺血性卒中患者功能结局!

Data:2021-02-18 08:45
216日,美国心脏/卒中协会(AHA/ASA)官方期刊STROKE杂志正式发表了依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中(Treatment of Acute Ischemic Stroke with Edaravone Dexborneol, TASTE)Ⅲ期临床研究结果。TASTE研究是由国家神经系统疾病临床研究中心、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头设计及组织实施的多中心、随机双盲、阳性对照III临床研究,在全国48个医学中心开展。研究结果显示相比于依达拉奉,依达拉奉右莰醇显著提高了AIS患者90天功能独立的比例。
此次来自中国本土的大规模临床研究登上国际脑血管临床研究权威杂志,代表了中国创新药在神经保护领域的一次重大突破!基于III期临床研究的结果,依达拉奉右莰醇已于2020年7月30日在中国获批上市。
 
历经曲折,卒中神经保护路在前方
 
再灌注治疗和神经保护治疗是治疗缺血性卒中的重要手段。近些年,再灌注治疗已经取得了突飞猛进的发展,但神经保护剂在卒中治疗的探索一直面临基础-临床转化的困境。为了突破这一困境,美国卒中治疗开发圆桌会议 ( STAIR )从1999年至今,对神经保护剂的研究提出了诸多标准化的建议,以提高潜在疗法的成功率。
 
神经保护研究理念的进步为人们提供了信心,缺血性卒中基础理论缺血瀑布(级联)学说则为多靶点神经保护剂奠定了理论基础。缺血级联反应是造成脑神经细胞损伤的元凶,包括多种不同的通路:能量代谢障碍、梗死周围缺氧去极化、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、氧化应激损伤、炎症反应等[1]。不同通路可在不同时间点发生,彼此重叠并相互联系,互为因果,形成恶性循环。因此STAIR的推荐意见指出,单一机制药物难以对复杂的级联反应进行有效调控,可能需要具有多重作用的药物联合。
 
STAIR策略助力神经保护大门重启,双靶点神经保护剂突显治疗优势
 
依达拉奉右莰醇为依达拉奉和右莰醇两种活性成分组成的复方制剂,依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂,可清除多种自由基[2];右莰醇是双环单萜类化合物,可抑制脑缺血再灌注导致的炎性细胞因子TNF-α、IL-1β的表达和致炎蛋白COX-2、iNOS的表达,进而可能减少细胞凋亡、坏死[3]
 
依达拉奉右莰醇相关研究依照STAIR原则进行设计及实施。临床前阶段,通过药物两种组分不同配比和剂量的研究,发现依达拉奉和右莰醇以4:1的配比联合应用时,再灌注动物模型的神经损伤显著缓解[4]
 
在涉及400例缺血性卒中患者的Ⅱ期临床试验中,依达拉奉右莰醇中剂量组(37.5mg)显示出了疗效趋势及较好的安全性,为Ⅲ期临床研究顺利完成了剂量探索及疗效初步验证[5]
 
2015年启动的Ⅲ期临床试验入组了1200例发病时间在48h内的急性缺血性卒中患者,旨在评估依达拉奉右莰醇对比依达拉奉对急性缺血性卒中的疗效和安全性,共1165例患者进入了改良意向性(mITT)分析,分别在临床常规治疗的基础上连续接受了依达拉奉右莰醇(585例)和依达拉奉(580例)治疗14天。
 
研究的主要终点指标为第90天改良Rankin量表(mRS)评分≤1的患者占比。次要疗效终点包括治疗第 90 天 mRS 评分,治疗第 14 天美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分相比基线时的变化,治疗第 14 天、30 天、90 天NIHSS评分 0-1 的比例等。
 
结果显示,对于主要疗效终点,依达拉奉右莰醇组第 90 天 mRS 评分在 0~1 分的受试者比例显著高于依达拉奉组,分别为 67.18% 和 58.97%(优势比 OR = 1.42,95%CI:1.12 ~ 1.81,P = 0.004) ,主要疗效终点结果在各亚组之间基本一致。在次要疗效终点上,依达拉奉右莰醇组在治疗第 14 天 NIHSS 评分较基线改变值显著大于依达拉奉组,两组相差-0.40分(95% CI:-0.72~-0.08;P=0.01)。
两治疗组第90mRS评分在0~1分的患者比例
两治疗组在治疗第14天NIHSS评分较基线的变化
 
安全性上,两组在整体不良反应的发生率、严重不良反应发生率、死亡人数等方面相似。

依达拉奉右莰醇组和依达拉奉组不良事件发生率
点亮生命的“半暗带”,为卒中患者抢时间
AIS的治疗就是在与时间赛跑,无论神经保护剂、静脉溶栓或血管内治疗,其目标都是缺血半暗带,即随着持续缺血,有很大风险发展为梗塞或死亡的脑组织。AIS患者从发病到抵达院的过程中,缺血核心仍在不断发展,如果能使用药物减慢缺血核心的扩展,当患者抵达中心医院时将有更多的脑组织可以被拯救,尤其是对于位于医疗水平有限,发病至医院时间更长地区的患者来说意义重大。依达拉奉右莰醇III期临床结果无疑给全球神经保护研究带来希望,也为中国急性卒中患者增加了一个可供选择的有效药物。
STROKE前任主编、世界卒中协会(WSO)主席Marc Fisher教授认为,依达拉奉和右莰醇组合可能起到了神经保护+功能恢复的双重功效,希望未来有进一步的研究这两方面各自独立的疗效。将具有神经保护或促进功能恢复药物组合起来是一种非常有吸引力的策略,研发具有类似多重功能的药物将是未来趋势。
 
附:原文摘要
Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke——A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial
依达拉奉右莰醇对比依达拉奉单药治疗急性缺血性卒中:一项III期、随机、双盲、对照试验
 
背景和目的:依达拉奉右莰醇由依达拉奉和右莰醇构成,是一种新型神经保护剂,在动物模型中具有抗氧化和抗炎的协同效应。本临床试验旨在检验依达拉奉右莰醇和依达拉奉对急性缺血性卒中(AIS)患者90天功能结局的影响。
 
方法:2015年5月至2016年12月在中国的48家医院进行多中心随机双盲对照III期临床试验。入组标准包括:诊断为AIS;年龄35~80岁;美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分4~24;AIS发作时间不超过48小时。将AIS患者按照1:1的比例随机分成两个治疗组:输注依达拉奉右莰醇14天或注射依达拉奉。主要终点指标为随机分组后第90天改良Rankin量表(mRS)评分≤1的患者占比。
 
结果:1165名AIS患者被随机分配至依达拉奉右莰醇组(n=585)或依达拉奉组(n=580)。依达拉奉右莰醇组在随机分组后第90天出现良好功能结局的患者占比明显高于依达拉奉组(mRS评分≤1:67.18% vs 58.97%;比值比[OR]:1.42;95%置信区间[CI]:1.12-1.81;P=0.004)。预设亚组分析显示,女性患者的获益比男性患者大([2.26, 1.49-3.43] vs. [1.14, 0.85-1.52])。
 
结论:在AIS发作后48小时内给予依达拉奉右莰醇和依达拉奉时,依达拉奉右莰醇组的90天良好功能结局更好,特别是对于女性患者。
 

[1] Kaur H, Prakash A, Medhi B. Drugtherapy in stroke: from preclinical to clinical studies[J]. Pharmacology.2013;92(5-6):324-34
[2] Watanabe T etal, The novel antioxidant edaravone: from bench to bedside[J]. CardiovascularTherapeutics26 (2008) 101–114.
[3] Liu R, Zhang L, Lan X, et al. Protection by borneol on cortical neurons against oxygen-glucose deprivation/reperfusion: involvement of anti-oxidation and anti-inflammation through nuclear transcription factor κappaB signaling pathway. Neuroscience[J]. 2011;176:408-419.
[4] Wu HY, Tang Y, Gao LY,et al. The synergetic effect of edaravone and borneol in the rat model ofischemic stroke[J]. Eur J Pharmacol. 2014 Oct 5;740:522-31
[5] Xu J,Wang Y, Wang A, et al. Safety and efficacy of Edaravone Dexborneol versusedaravone for patients with acute ischaemic stroke: a phase II, multicentre,randomised, double-blind, multiple-dose, active-controlled clinical trial[J].Stroke Vasc Neurol. 2019 Apr 22;4(3):109-114.