国家神经系统疾病临床医学研究中心

China National Clinical Research Center for Neurological Diseases

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科研进展

陈伟课题组发现一种新型 Hedgehog 信号通路抑制剂

Data:2021-04-22 13:04

2021 年 3 月《Cell & Bioscience》(IF:5.026)在线全文发表了由首都医科大学附属天 坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心陈伟教授,程雁教授和王拥军教授为共同通讯 作者的“Identification of a potent antagonist of smoothened in hedgehog signaling”的研究成果。 Hedgehog 信号通路在胚胎发育、组织稳态和干细胞自我更新的调节中发挥着重要作用。由 于 Hedgehog 信号通路的异常激活与许多肿瘤的发生发展有关,使其成为目前癌症治疗药物 的重要靶点。近年来许多小分子化合物被研发用于抑制该信号通路的关键受体 Smoothened, 并已被 FDA 批准(GDC-0449 和 LDE-225)。然而在随后的临床治疗应用中,获得性抗药却 成为第一代 Hedgehog 信号通路阻滞剂用于治疗肿瘤的重要障碍。因此,高效新型阻滞药物 研发仍是当前急需解决的一个难题。陈伟课题组基于前期 Hedgehog 信号通路研究成果建立 了一个高通量药物筛选平台,并通过化学结构改造,得到结构新颖的小分子化合物 0025A。 研究结果表明,0025A 能抑制 Hedgehog 信号通路,阻滞 Smoothened 在纤毛上的聚集,降 低 Gli 转录水平,同时能有效地抑制 Hedgehog 信号通路介导的小鼠毛囊形态发育和毛发生 长。更重要的是,0025A 能作用于野生型 Smoothened 和耐药性突变体 Smoothened-D473H。 这些研究结果表明 0025A 是一个具有应用前景的治疗癌症的候选药物。