国家神经系统疾病临床医学研究中心

China National Clinical Research Center for Neurological Diseases

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Science Translational Medicine:视神经脊髓炎中星形胶质细胞的自我拯救机制

Data:2024-02-29 10:14
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是主要由抗水通道蛋白4(AQP4)抗体介导的星形胶质细胞病,以视神经炎和脊髓炎为最主要临床表现。我国和其他亚洲国家NMSOD发病率可能远高于西方国家。NMOSD主要累及中青年,易复发,致残率高。抗体介导的补体激活导致的星形胶质细胞破坏是NMOSD的核心致病机制,但作为脑内最大的胶质细胞亚群,星形胶质细胞受损后自身反应基本不清楚。
北京天坛医院神经病学中心和国家神经系统疾病临床医学研究中心金薇娜、施福东课题组,最新研究发现NMSOD患者血浆星形胶质细胞来源的细胞外囊泡(ADEVs),通过载脂蛋白E (APOE)与小胶质细胞之间的相互作用机制(图一),为改善NMOSD后神经损伤提供了新的免疫干预治疗策略。
研究团队从抗AQP4 抗体阳性NMOSD患者外周血中提取ADEVs,发现患者源性的ADEVs可显著减少NMOSD动物模型的颅内病灶。进一步的蛋白组学分析提示NMOSD患者ADEVs中载脂蛋白E(APOE)显著增加。单细胞测序结合基因敲降实验阐明在NMOSD小鼠模型中,APOE可以通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)抑制病灶周围小胶质细胞促炎表型和功能。进一步,课题组应用LRP1受体结合片段APOE130-149肽段,证实APOE130-149肽段可显著减轻NMOSD小鼠的星形胶质细胞丢失、髓鞘脱失和全脑炎症。这一结果在APOE基因敲除小鼠中也得到了验证。上述结果提示ADEVs的保护作用依赖于其高度富集的APOE,因此APOE - ADEVs可能是减轻NMOSD患者脱髓鞘损伤的潜在干预手段。
该成果于2024年2月29日在Science子刊Science Translational Medicine发表。
细胞外囊泡携带和传递重要的信号分子,是一种全新的细胞间信息传递系统;工程化细胞外囊泡通过对天然细胞外囊泡进行人工改造,使其能够特异性靶向血脑屏障受体,实现所包载的功能分子、如APOE短肽的脑内精准递送,从而实现靶向治疗。基于此项工作,该研究团队设计了评估自身免疫性中枢炎性损伤的体液标记物试剂盒,并延续性的开发工程化外泌体-APOE(EV-APOE130-149)中枢递送系统,证实新型APOE中枢递送系统能够跨血脑屏障并靶向脑内炎症,有效减轻NMOSD小鼠的脱髓鞘损伤;上述成果已授权或正在申报发明专利(ZL202110911380.4等)并与企业合作转化。本研究的理论及应用转化成果,为靶向中枢神经炎症的免疫治疗策略提供了新的理论基础和临床转化应用新路径。
该文章共同第一作者为博士研究生蒋事和、李昕頔同学。在执行过程中,得到国家神经系统疾病临床医学研究中心、天坛医院神经感染免疫科、京津神经免疫中心的鼎力支持。该研究执行过程中,感谢英国曼彻斯特大学Alexei Verkhratsky教授在神经胶质细胞病理机制研究、浙江大学医学院章京教授团队在细胞外囊泡分离与功能鉴定方面,给予的宝贵指导和支持。
图一 负载载脂蛋白E的星形胶质细胞外囊泡(APOE-ADEVs)减轻视神经脊髓炎谱系疾病损伤。AQP4抗体阳性NMOSD患者外周血中星形胶质细胞外囊泡(ADEVs)分泌增多,其负载的载脂蛋白E(APOE)显著减轻NMOSD动物模型的颅内病灶。机制上,APOE通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)抑制病灶周围小胶质细胞炎性因子(IL1、IL6、IL17等)释放,减轻NMOSD小鼠的星形胶质细胞丢失、髓鞘脱失和全脑炎症。
金薇娜,神经病学研究员,博士生导师,国家自然科学基金优秀青年项目获得者。中南大学湘雅医学院学士、北京协和医学院博士。2014年赴美国Barrow神经病学研究所从事博士后研究。自2018年就职于北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心。研究方向包括神经系统免疫反应的特异性、衰老相关神经系统疾病的免疫调控分子机制、以及神经系统疾病辅助诊断与疗效预测血清学标记物研发。发表SCI论文51篇,代表性研究工作发表于Immunity、Nature Neuroscience、Science Translational Medicine、Science Advances等期刊,授权发明专利9项。

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Shihe Jiang, Xindi Li, Yan Li, Zhilin Chang, Meng Yuan, Ying Zhang, Huimin Zhu, Yuwen Xiu, Hengri Cong, Linlin Yin, Zhen-Wei Yu, Junwan Fan, Wenyan He, Kaibin Shi, De-Cai Tian, Jing Zhang, Alexei Verkhratsky, Wei-Na Jin*, Fu-Dong Shi*. APOE from patient-derived astrocytic extracellular vesicles alleviates neuromyelitis optica spectrum disorder in a mouse model. Sci Transl Med. 2024 Feb 28;16(736):eadg5116. doi: 10.1126/scitranslmed.adg5116.
URL: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5116