神经系统疾病国家临床医学研究中心

脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation, CCM）在人群中发病率达到0.5%，其中占比约20%的家族性CCM的致病基因主要为CCM1/2/3生殖细胞突变，然而绝大多数单纯性脑海绵状血管畸形（simplex cerebral cavernous malformation）致病基因仍不明确。这极大地阻碍了单纯性CCM相关治疗策略的开发和应用。
在国家神经系统疾病临床医学研究中心曹勇教授和王吉光教授的指导下，博士研究生翁建聪、杨影茜、宋东、霍然等，历时3年，收集北京天坛医院113例CCM手术标本。计算分析38例全外显子测序数据， 描绘了CCM基因突变全景图，包括CCM基因、MAP3K3、 PIK3CA、 MAP2K7等基因突变。其中8例CCM患者存在MAP3K3 c.1323C>G （p.Ile441Met）基因突变，与CCM基因突变互斥。研究人员使用ddPCR对所有CCM标本进行MAP3K3 c.1323C>G基因突变检测，发现92例单纯型CCM患者中有34例（37.0%）存在此突变。
为进一步明确此突变的临床应用价值，研究人员利用决策树方法对纳入的病例进行基于Zabramski影像的分型研究，发现“爆米花样”改变的CCM患者几乎全部携带MAP3K3 c.1323C>G基因突变。为明确发生基因突变的细胞类型，研究人员使用微量细胞测序发现此突变富集在内皮细胞（CD45-/CD31+）。在计算机模拟试验和体外试验中，研究人员发现Met441突变导致MEKK3蛋白局部发生构象改变，进而激活下游p38，ERK和JNK通路。相关研究成果于2021年4月在线发表国际杂志The American Journal of Human Genetics（影响因子11.03）。 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33891857/