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科研进展
CHANCE-2研究改写临床药物基因组学实施联盟（CPIC）国际指南
Data：2022-08-03 09:07
如何将基因检测结果转化为可操作的临床治疗决策，是药物遗传学检测在临床实施推广过程中面临的重要问题。美国国立卫生研究所（National Institutes of Health, NIH）药物基因组学研究网络（Pharmacogenomics Research Network，PGRN）于2009年成立了临床药物基因组学实施联盟（The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）。CPIC致力于创建、策划、发布并定期更新以循证证据为基础的、经过同行评议的基因/药物临床实践指南。指南遵循标准化格式，使用标准化术语，在国际领先期刊发表，并定期在线更新（https://cpicpgx.org/），以期满足临床实践中对药物遗传学检测的指导需求，进而推动药物遗传学检测的临床应用。
2022年1月16日，CPIC在线更新了CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗的临床指南，这也是该联盟继2013年1后对指南的再次更新2。本次更新在CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗指南（2013更新版）的基础上进行了进一步完善，扩大了CYP2C19基因型指导抗血小板治疗的适应症，提高了对 CYP2C19 中间代谢型患者的推荐强度，更新了CYP2C19基因型到表型的翻译，并对近期来自文献综述的证据进行了扩展。其中，在神经血管疾病方面，基于CYP2C19不同基因型，CPIC指南提出了如下抗血小板治疗建议：
值得关注的是，CPIC指南本次更新中，针对神经血管疾病的新证据主要来自我国CHANCE-2研究3。CHANCE-2研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照、III期临床试验（国际临床研究注册号：NCT04078737），旨在比较“替格瑞洛-阿司匹林”vs“氯吡格雷-阿司匹林”在携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性高危非致残性缺血性脑血管病（High-Risk Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events, HR-NICE）患者中的有效性和安全性。CHANCE-2研究自2016年起开始设计实施，在全国202家分中心开展，于2019年9月至2021年3月期间利用GMEX系统POCT（Point-of-care）方法进行快速基因分型检测，共完成11,255例患者CYP2C19等位基因的快速准确筛选，最终纳入受试者6,412例。研究显示，相比于“氯吡格雷-阿司匹林”组，“替格瑞洛-阿司匹林”组能够显著降低90天卒中复发风险（HR 0.77，95%CI 0.64-0.94）；而在安全性终点（GUSTO定义的中重度出血）方面，两组间未见显著性差异（HR 0.82，95%CI 0.34-1.98）。以上研究结果表明，对于发病24小时内的HR-NICE患者进行快速基因分型检测，在携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者中使用CHANCE-2治疗方案，可在不增加中重度出血风险的同时，使卒中复发风险相对降低23%。
CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗CPIC指南（2022更新版）是CHANCE-2研究2021年10月28日在线发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）后，首个改变的国际指南。我们也相信在不远的未来，CHANCE-2治疗方案将会获得更多国内外高质量临床指南的引用及推荐，不仅为中国，也为全球脑血管疾病的防治提供重要参考。
参考文献
1. Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-323.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. 2022 Jan 16;10.1002/cpt.2526. doi: 10.1002/cpt.2526 6.
3. Wang Y, Meng X, Wang A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. N Engl J Med. 2021;385(27):2520-2530.
2022年1月16日，CPIC在线更新了CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗的临床指南，这也是该联盟继2013年1后对指南的再次更新2。本次更新在CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗指南（2013更新版）的基础上进行了进一步完善，扩大了CYP2C19基因型指导抗血小板治疗的适应症，提高了对 CYP2C19 中间代谢型患者的推荐强度，更新了CYP2C19基因型到表型的翻译，并对近期来自文献综述的证据进行了扩展。其中，在神经血管疾病方面，基于CYP2C19不同基因型，CPIC指南提出了如下抗血小板治疗建议：
表1. 考虑氯吡格雷用于神经血管适应症时，基于CYP2C19表型的抗血小板治疗建议
| CYP2C19基因型 | 意义 | 治疗建议 | 推荐等级a | 其他考虑 |
| 超快代谢型 | 氯吡格雷活性代谢物生成增加；治疗时血小板反应性降低。 | 无推荐 | 无推荐 | 无 |
| 快代谢型 | 正常或增加的氯吡格雷活性代谢物形成；治疗时血小板反应正常或降低。 | 无推荐 | 无推荐 | 无 |
| 正常代谢型 | 正常的氯吡格雷活性代谢物形成；治疗时血小板反应正常。 | 如果考虑使用氯吡格雷，使用标准剂量（75mg/天） | 强推荐 | 无 |
| 疑似中间代谢型/中间代谢型 | 氯吡格雷活性代谢物生成减少；治疗时血小板反应性增加；不良心脑血管事件风险增加。 | 若有临床适应症且无禁忌症，可以考虑标准剂量的P2Y12抑制剂替代。 | 中等推荐 | 其他不受CYP2C19基因变异影响的P2Y12抑制剂包括替格瑞洛和噻氯匹定。普拉格雷禁用于有卒中或短暂性脑缺血发作史的患者。 |
| 疑似慢代谢型/慢代谢型 | 显著减少氯吡格雷活性代谢物的形成；治疗时血小板反应性增加；不良心脑血管事件风险增加。 | 如果可能的话，避免使用氯吡格雷。若有临床适应症且无禁忌症，可以考虑标准剂量的P2Y12抑制剂替代。 | 中等推荐 | 其他不受CYP2C19基因变异影响的P2Y12抑制剂包括替格瑞洛和噻氯匹定。普拉格雷禁用于有卒中或短暂性脑缺血发作史的患者。 |
| a神经血管疾病包括急性缺血性卒中或短暂性缺血性发作，卒中的二级预防，或神经介入手术(如颈动脉支架置入和支架辅助颅内动脉瘤盘绕)后血栓栓塞事件的预防。 | ||||
值得关注的是，CPIC指南本次更新中，针对神经血管疾病的新证据主要来自我国CHANCE-2研究3。CHANCE-2研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照、III期临床试验（国际临床研究注册号：NCT04078737），旨在比较“替格瑞洛-阿司匹林”vs“氯吡格雷-阿司匹林”在携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性高危非致残性缺血性脑血管病（High-Risk Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events, HR-NICE）患者中的有效性和安全性。CHANCE-2研究自2016年起开始设计实施，在全国202家分中心开展，于2019年9月至2021年3月期间利用GMEX系统POCT（Point-of-care）方法进行快速基因分型检测，共完成11,255例患者CYP2C19等位基因的快速准确筛选，最终纳入受试者6,412例。研究显示，相比于“氯吡格雷-阿司匹林”组，“替格瑞洛-阿司匹林”组能够显著降低90天卒中复发风险（HR 0.77，95%CI 0.64-0.94）；而在安全性终点（GUSTO定义的中重度出血）方面，两组间未见显著性差异（HR 0.82，95%CI 0.34-1.98）。以上研究结果表明，对于发病24小时内的HR-NICE患者进行快速基因分型检测，在携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者中使用CHANCE-2治疗方案，可在不增加中重度出血风险的同时，使卒中复发风险相对降低23%。
CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗CPIC指南（2022更新版）是CHANCE-2研究2021年10月28日在线发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）后，首个改变的国际指南。我们也相信在不远的未来，CHANCE-2治疗方案将会获得更多国内外高质量临床指南的引用及推荐，不仅为中国，也为全球脑血管疾病的防治提供重要参考。
参考文献
1. Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-323.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. 2022 Jan 16;10.1002/cpt.2526. doi: 10.1002/cpt.2526 6.
3. Wang Y, Meng X, Wang A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. N Engl J Med. 2021;385(27):2520-2530.
