国家神经系统疾病临床医学研究中心

China National Clinical Research Center for Neurological Diseases

科研进展

CHANCE-2研究改写临床药物基因组学实施联盟(CPIC)国际指南

Data:2022-08-03 09:07
如何将基因检测结果转化为可操作的临床治疗决策,是药物遗传学检测在临床实施推广过程中面临的重要问题。美国国立卫生研究所(National Institutes of Health, NIH)药物基因组学研究网络(Pharmacogenomics Research NetworkPGRN)于2009年成立了临床药物基因组学实施联盟(The Clinical Pharmacogenetics Implementation ConsortiumCPICCPIC致力于创建、策划、发布并定期更新以循证证据为基础的、经过同行评议的基因/药物临床实践指南。指南遵循标准化格式,使用标准化术语,在国际领先期刊发表,并定期在线更新(https://cpicpgx.org/),以期满足临床实践中对药物遗传学检测的指导需求,进而推动药物遗传学检测的临床应用。
2022116日,CPIC在线更新了CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗的临床指南,这也是该联盟继20131后对指南的再次更新2。本次更新在CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗指南(2013更新版)的基础上进行了进一步完善,扩大了CYP2C19基因型指导抗血小板治疗的适应症,提高了对 CYP2C19 中间代谢型患者的推荐强度,更新了CYP2C19基因型到表型的翻译,并对近期来自文献综述的证据进行了扩展。其中,在神经血管疾病方面,基于CYP2C19不同基因型,CPIC指南提出了如下抗血小板治疗建议:
1. 考虑氯吡格雷用于神经血管适应症时,基于CYP2C19表型的抗血小板治疗建议
CYP2C19基因型 意义 治疗建议 推荐等级a 其他考虑
超快代谢型 氯吡格雷活性代谢物生成增加;治疗时血小板反应性降低。 无推荐 无推荐
快代谢型 正常或增加的氯吡格雷活性代谢物形成;治疗时血小板反应正常或降低。 无推荐 无推荐
正常代谢型 正常的氯吡格雷活性代谢物形成;治疗时血小板反应正常。 如果考虑使用氯吡格雷,使用标准剂量(75mg/天) 强推荐
疑似中间代谢型/中间代谢型 氯吡格雷活性代谢物生成减少;治疗时血小板反应性增加;不良心脑血管事件风险增加。 若有临床适应症且无禁忌症,可以考虑标准剂量的P2Y12抑制剂替代。 中等推荐 其他不受CYP2C19基因变异影响的P2Y12抑制剂包括替格瑞洛和噻氯匹定。普拉格雷禁用于有卒中或短暂性脑缺血发作史的患者。
疑似慢代谢型/慢代谢型 显著减少氯吡格雷活性代谢物的形成;治疗时血小板反应性增加;不良心脑血管事件风险增加。 如果可能的话,避免使用氯吡格雷。若有临床适应症且无禁忌症,可以考虑标准剂量的P2Y12抑制剂替代。 中等推荐 其他不受CYP2C19基因变异影响的P2Y12抑制剂包括替格瑞洛和噻氯匹定。普拉格雷禁用于有卒中或短暂性脑缺血发作史的患者。
a神经血管疾病包括急性缺血性卒中或短暂性缺血性发作,卒中的二级预防,或神经介入手术(如颈动脉支架置入和支架辅助颅内动脉瘤盘绕)后血栓栓塞事件的预防。

值得关注的是,CPIC指南本次更新中,针对神经血管疾病的新证据主要来自我国CHANCE-2研究3CHANCE-2研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照、III期临床试验(国际临床研究注册号:NCT04078737),旨在比较“替格瑞洛-阿司匹林”vs“氯吡格雷-阿司匹林”在携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性高危非致残性缺血性脑血管病(High-Risk Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events, HR-NICE)患者中的有效性和安全性。CHANCE-2研究自2016年起开始设计实施,在全国202家分中心开展,于20199月至20213月期间利用GMEX系统POCTPoint-of-care)方法进行快速基因分型检测,共完成11,255例患者CYP2C19等位基因的快速准确筛选,最终纳入受试者6,412例。研究显示,相比于“氯吡格雷-阿司匹林”组,“替格瑞洛-阿司匹林”组能够显著降低90天卒中复发风险(HR 0.7795%CI 0.64-0.94);而在安全性终点(GUSTO定义的中重度出血)方面,两组间未见显著性差异(HR 0.8295%CI 0.34-1.98)。以上研究结果表明,对于发病24小时内的HR-NICE患者进行快速基因分型检测,在携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者中使用CHANCE-2治疗方案,可在不增加中重度出血风险的同时,使卒中复发风险相对降低23%
CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗CPIC指南(2022更新版)CHANCE-2研究20211028日在线发表于《新英格兰医学杂志》(New England Journal of MedicineNEJM)后,首个改变的国际指南。我们也相信在不远的未来,CHANCE-2治疗方案将会获得更多国内外高质量临床指南的引用及推荐,不仅为中国,也为全球脑血管疾病的防治提供重要参考。

参考文献
1. Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-323.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. 2022 Jan 16;10.1002/cpt.2526. doi: 10.1002/cpt.2526 6.
3. Wang Y, Meng X, Wang A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. N Engl J Med. 2021;385(27):2520-2530.