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科研进展
密歇根州立大学Devin Simon教授在Stroke Blogging发表针对CHANCE-2试验的述评
Data：2022-08-17 15:46
2022年8月15日，来自密歇根州立大学的Devin Simon教授在Stroke Blogging上针对首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队在《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表的CHANCE-2试验[1]进行了评述[2]。该述评系统回顾了CHANCE-2试验的方法、结果和结论，强调了CHANCE-2试验结果的重要意义，即替格瑞洛在临床上可作为氯吡格雷无效者（CYP2C19功能缺失携带者）的替代抗血小板药物。
述评翻译：
高危TIA和轻型缺血性卒中在人群中具有较高的发病率，若治疗不当，将增加缺血事件的复发风险。既往卒中相关的临床试验已充分证实抗血小板治疗（包括单抗和双抗）的疗效。CHANCE试验（2013年）[3]和POINT试验（2018年）[4]显示，阿司匹林和氯吡格雷的联合治疗（尽管两个试验的治疗方法不同）可降低轻型卒中及TIA的卒中复发率，并且这一治疗方案被证实在缺血事件发生后的前两周内获益最大。
然而，如果氯吡格雷在某些特定患者人群中疗效欠佳，会是怎样一种情况呢？作为一种前体药物，氯吡格雷需要通过两步过程转化为其活性代谢物，而这有赖于人体内的细胞色素p450系统，特别是CYP2C19的作用。既往数据显示，近25%的白人和60%的亚洲患者携带CYP2C19功能缺失等位基因，使得氯吡格雷转化为活性代谢物的能力有限。随之而来的担忧是，许多患者没有得到最佳的医学治疗，导致第二次缺血性中风或 TIA 的风险更高。而替格瑞洛能够与P2Y12受体可逆结合，无需转化为活性代谢物，可绕过细胞色素系统发挥作用。2020年，THALES 试验[5]进一步证实，替格瑞洛-阿司匹林组30天内复合终点（卒中/死亡）的风险低于单独服用阿司匹林组，但在2021年CHANCE-2试验发表前，既往并未有在等位基因功能丧失的患者中进行疗效评估的相关研究。
CHANCE-2试验是一项由研究者发起的，多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在202家分中心开展。试验纳入年龄≥40岁且携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型缺血性卒中（NIHSS评分<3分）或高危TIA（ABCD2评分>4分）患者，排除标准包括入组前 24 小时内进行过静脉或动脉溶栓、机械取栓、发病前mRS评分>2分、入组前72小时内服用过两种或两种以上抗血小板药物、入组前 10 天之内使用过肝素或口服抗凝药物、有颅内出血病史或者有淀粉样脑血管病病史、存在使用氯吡格雷、替格瑞洛或阿司匹林的禁忌症等。通过快速基因分型检测（85分钟）可在各研究中心对患者CYP2C19等位基因携带状态进行筛选判断。在症状发作24小时内按1:1比例将患者随机分为两组，分别接受替格瑞洛联合阿司匹林治疗（3,205名患者）和氯吡格雷联合阿司匹林治疗（3,207名患者）。其中，替格瑞洛在第1日以180 mg负荷剂量给药，第2 ~ 90日以每日给药2次，每次90 mg的剂量维持。氯吡格雷在第1日以300 mg负荷剂量给药，第2 ~ 90日以每日75 mg的剂量维持。此外，两组患者均在入组第1日接受75 ~ 300 mg负荷剂量的阿司匹林治疗，此后的21日以每日75 mg的剂量维持。主要结局事件是90天内的新发卒中（包含出血性卒中和缺血性卒中），次要结局事件包括30天内新发卒中、90天血管事件以及卒中的严重程度等。该研究在三个月随访后又继续完成一年事件的随访。
数据分析显示，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组90日内新发缺血性或出血性卒中的累积发生率显著低于氯吡格雷联合阿司匹林治疗组(HR=0.77，95%CI：0.64-0.94，P=0.008)，30日内新发卒中及血管事件的发生率也较低。然而，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的中度或重度出血（特别是颅内出血）以及其他出血的发生率稍高。此外，研究者也提到，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组中有部分患者因呼吸困难和心律失常而不得不停止治疗。
总体而言，研究者认为，在携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型缺血性卒中或高危TIA患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的90日内新发卒中风险低于氯吡格雷联合阿司匹林治疗组，且治疗的各种获益似乎主要发生在缺血事件发生后的较短时间内(第1周内或稍后)。CHANCE-2试验具有重要意义，即替格瑞洛在临床上可作为氯吡格雷无效者的替代抗血小板药物。局限性则主要包括在非汉族人群中的推广性，以及在临床实践中难以及时开展基因型检测以确定等位基因状态。
参考文献
1. Wang Y, Meng X, Wang A, Xie X, Pan Y, Johnston SC, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in CYP2C19 loss-of-function carriers with stroke or TIA. N Engl J Med 2021; 385:2520–2530.
2. "Article Commentary: “Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA”", American Heart Association Blogs, August 15, 2022, DOI: 10.1161/blog.20220811.278735, Devin Simon, MD.
3. Wang Y, Wang Y, Zhao X, Liu L, David W, Wang C, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369(1):11-9.
4. Johnston SC, Easton JD, Farrant M, Barsan W, Conwit RA, Elm JJ, et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med 2018; 379(3):215-225.
5. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, Evans S, Himmelmann A, James S, et al. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med 2020; 383(3):207-217.
撰稿人：田雪、夏雪、胥芹、王安心
